使（shǐ）用動（dòng）物開展實驗來評價候選藥物的療效、代謝及潛在的毒性是新藥研發不可或缺的環節（jiē）。在（zài）新藥研發過程中，不僅要開展動物實驗，且動物實驗還要嚴謹。如果動物實驗（yàn）設計和實施過程不嚴謹，同樣會出問題。如因出現嚴重（chóng）不良反應而被召（zhào）回的“新藥”反應停和萬絡，之所以在上市前沒有（yǒu）發現其毒副作用，不（bú）嚴謹的動物（wù）實驗結果難辭其咎（jiù）。下麵本文將（jiāng）以這兩個典型的案例來說明不嚴謹（jǐn）的動物實驗所（suǒ）導致的危害。

01、“反應停”

約60年（nián）前，一款緩解孕婦晨吐的鎮靜藥沙利度胺（àn）（Thalidomide），商品名“反應停”，在上市（shì）五年後，因被發現可導致嬰兒（ér）海豹胎（四肢短得就像海豹的（de）鰭足）和其它畸（jī）形而（ér）被叫（jiào）停使（shǐ）用。反應停是上個世紀50年代由聯邦德國格蘭泰公司投入開（kāi）發的一（yī）種鎮靜類藥，其聲稱（chēng）該藥物（wù）能夠顯著抑製孕婦晨吐等（děng）妊（rèn）娠反應。1957年10月，反應（yīng）停正式投放（fàng）歐洲市場，不（bú）久後進入日本（běn）市場，並在此後的不到一年內，風靡歐洲、日本、非洲、澳洲和拉丁（dīng）美洲。但在申請美國上市許可時遇（yù）到了美國食品藥品監督管理局仔細而繁瑣的市場準入調查，最終沒能得到進入美國（guó）市場（chǎng）的許可。

到（dào）1960年，有醫生發現歐洲新生兒畸形比率異常升高。澳大利亞產科醫生威廉·麥克布裏德第一個把他們（men）和“反應停”聯係起來，並在英國《柳葉刀》雜誌上發表了“反（fǎn）應停”能（néng）導致嬰兒畸形（xíng）的研究論文。在麥克布裏德接生的產婦中，許多人產下的嬰兒（ér）患有罕見海豹胎畸形症狀，而這些產（chǎn）婦都曾經服用過（guò）“反應停”。1961年11月，格蘭泰撤回聯邦德國市場上所（suǒ）有反應停，不久其他（tā）國家也相繼停售，但此時已經有萬餘名因服用反應停而導致畸形（xíng）的胎（tāi）兒（ér）出生。由於這一事件，格蘭（lán）泰支付了1.1億西（xī）德馬克的賠償，並破產倒（dǎo）閉。

在反應停（tíng）上市前，格蘭泰公（gōng）司使用大鼠開展了動物實驗研究，但並沒有發現畸形大鼠出生，後續調查證明，他們的動物實驗設（shè）計非常不嚴謹。

首先，沙利度胺在大鼠體內的半衰期約為（wéi）半小時，而在人（rén）體內的半（bàn）衰期則有7.3小時之久。因此（cǐ），沙利（lì）度胺（àn）在大鼠體內（nèi）會很快被代（dài）謝掉（diào）。其次，抗氧化物如穀胱甘肽（tài）可以抑（yì）製沙利度（dù）胺引起的細胞凋（diāo）亡，而大鼠比人類具有更多的抗氧（yǎng）化劑，這些抗氧（yǎng）化劑可保護它（tā）們的（de）胚（pēi）胎免受沙利度胺引起的破壞。因此，可（kě）以說大鼠並不是一款可以充分評估沙利度胺毒性的實驗動（dòng）物物種，相較而言，使用非人靈長類動物（wù）則很容易觀察到沙利度胺對胚胎發（fā）育（yù）的（de）影響。

另外一個容易被忽（hū）略的因素是，大鼠為多胎生產實驗（yàn）動物，其分娩又多（duō）發生在夜間，且（qiě）母鼠有吃掉發育畸形仔鼠的習慣。因此（cǐ），當實驗人員白天檢查生產情況時往往隻能觀察到健康的出生個體。雖然（rán）窩平均產子數可能有少許減少，但通常也不會引起（qǐ）注意。後續通過剖腹產和夜間（jiān）觀察大鼠產子確實發現在懷孕特定階段給予（yǔ）沙利度胺（àn），大鼠也可以產下畸形（xíng）的胎（tāi）兒。也就是說，如果當時格蘭泰公司在開展動物實驗時能夠考慮到這個細節，改為剖腹產或想（xiǎng）辦法直接觀察大鼠產子時的情況，或許就可以觀察到反應停的不（bú）良反應，從（cóng）而避免悲劇的發生了（le）。但格蘭泰公司1956年發表的沙利度（dù）胺的動物實驗相關文章中顯示其動物實（shí）驗既沒有設置安慰劑組，也沒有交代給藥持續時（shí）間，更（gèng）沒有進行雙盲對照實（shí）驗設計（jì），如此不嚴謹（jǐn）的實驗設計（jì），其團（tuán）隊（duì）注意不到動物實驗的細節問題也（yě）就一（yī）點都不意外了。綜上，正（zhèng）是由於沙利度（dù）胺在上市前的動物安全性評價實驗存在嚴重的缺（quē）陷，導（dǎo）致其毒副作用沒能被及時發現，才最終導致了反應停悲劇（jù）的發生。

02、“萬絡”

如果說反應停事件還隻是（shì）新藥研發（fā）和審批不健全時代的產物，那麽（me）萬絡的匆忙（máng）上市和退市則是在利益驅動（dòng）下（xià），當代藥物研發中由於動物實驗的不嚴（yán）謹而造成嚴重後果的經典案例。

身體在經曆發燒、疼痛或炎症反應時，往往會通過抑製或阻斷身體內不同部位的前列腺素分泌來緩解症狀。比如退燒（shāo）藥布洛芬和對乙酰氨基酚就是（shì）通過抑製（zhì）下丘腦前列腺（xiàn）素合成活性來調控體溫調節中樞內的（de）體溫調定點，促使其恢複正常而（ér）實現退燒的。阿司匹林則通過抑（yì）製前列腺素合成來實現其鎮痛（tòng）、退熱和抗炎的功效。

上述（shù）這些具有抑製或阻（zǔ）斷身體不同（tóng）部位前列腺素分泌或（huò）功（gōng）能的藥物隸屬於非選擇性環氧化酶抑製劑。它們都是通（tōng）過非特異性地抑製或阻（zǔ）斷環氧化酶（COX，又（yòu）稱前列腺（xiàn）素內氧化酶還（hái）原酶）活性，進而實現其抑製前列腺素合成功能來實現藥效的。COX是催化花生四烯酸（suān）轉化（huà）為前列（liè）腺素的關（guān）鍵酶，它（tā）有兩種同工酶，COX-1和COX-2。COX-1除（chú）了下丘腦（nǎo）外（wài），還（hái）在（zài）血管、胃、腎（shèn）等多（duō）種組織中表達（dá），參與血管舒縮、血（xuè）小板聚集（jí）、胃粘膜血流、胃黏液分泌及腎功（gōng）能（néng）等的調節，具有保護（hù）胃腸黏膜、調節血小板（bǎn）聚集、調節外周血管的阻力和調（diào）節腎血（xuè）流量分（fèn）布的功能。因此，這些非選擇性環氧化酶抑製劑類藥物在（zài）發（fā）揮（huī）其（qí）藥效的同時也會抑製廣泛表達在身（shēn）體（tǐ）其它部位的COX-1而產生副作用，最典型的副作用就是引起胃部不（bú）適，甚至胃潰瘍和胃出血等。

COX-2則是誘導（dǎo）表（biǎo）達型，隻有（yǒu）在身體經曆了諸如化學和機械損傷或微生物感染後才會激活（huó）。因此，如果（guǒ）能開發出一種藥物可以選（xuǎn）擇性地阻斷COX-2的功能，就有望避開上述非選擇性環氧化酶抑製（zhì）劑類藥物的副作用。

上個世紀九十年代（dài），製藥界的巨頭之一默克（kè）公司啟動尋找（zhǎo）COX-2特異性抑製（zhì）劑的研究。他們很快推出了一款新藥-羅非昔布，商品（pǐn）名“萬絡（luò）”。並通過8000 多名（míng）患者的臨床實驗證明了該（gāi）藥在治（zhì）療類風濕性（xìng）關節炎時比（bǐ）當時廣泛使（shǐ）用的同類藥物萘普生具有更少的（de）胃腸道副作用，差不（bú）多將胃腸道事件的風險降低了（le）一半。 但（dàn）由於過於關注其對胃腸道的副作用，默克公司在研發萬絡的過（guò）程中有（yǒu）意或（huò）無意地忽略了該藥對心血（xuè）管係統的嚴重副作用。且在不斷出現心血管不良反應報（bào）告的情況下仍沒得到重（chóng）視。直到默克公司繼續研究萬絡在預防腺瘤性息肉等其他適（shì）應症時坐實（shí）了其心血管風險後，該藥才被從（cóng）市場上撤回。但此時僅（jǐn）美國（guó）就約有400萬美國人服用了萬（wàn）絡，美國食（shí）品藥品管理局（jú）的一個調查員估計，約有十四萬人可（kě）能因此導致心髒病發作，其中6萬人或將因此死亡。

排除其它各種涉及公司（sī）經濟（jì）利益（yì）等（děng）原因外，不嚴謹的動物實驗結果也是萬絡能夠最終通過審查上市的原因之一。早在萬絡上市之前，賓夕法尼亞大學醫學博（bó）士加勒特·菲茨傑拉德領（lǐng）導研究小組就觀察到（dào）萬絡抑（yì）製了前列環素生成。鑒於前列環素對心髒具有潛在的保護（hù）作用，加勒特推測該藥可能有導致心髒（zāng）病和中風的風險。但這並沒有引起默克公司的（de）足夠重視，他們也沒有就（jiù）此開展更為嚴謹的動物實驗來分析萬（wàn）絡在（zài）心血管方麵的風險。

而在該藥退市後，更（gèng）進一（yī）步的研究結果顯示，選擇性地敲除血管內壁細胞中的COX-2會使（shǐ）小鼠出現血栓和高血壓（yā）。這些小鼠就像服用萬絡的人（rén）類一（yī）樣，前列環（huán）素也出現（xiàn）了下降。想象一下，如果默克公司在萬絡上市前就能夠使用COX-2敲除小鼠開（kāi）展一個並不需要花費太長時間和精力的研究，或許就可以挽（wǎn）救成千上萬人的生命。

上述兩個案例告訴我們，藥物研（yán）發期間的動物實驗不僅不可或缺，而且還需（xū）要選（xuǎn）擇（zé）最合適的實驗動物（反應（yīng）停應使用猴，萬絡應補（bǔ）充基因敲除小鼠），且對任何潛在（zài）的風險因素都應給予重視，並通（tōng）過嚴（yán）謹和充分的動物實驗加以檢測和驗證。