摘要

眼部解剖（pōu）結構的種屬間差（chà）異，可改變藥物在眼（yǎn）內（nèi）局部（bù）相（xiàng）互作用的（de）方式，無論是眼部局部（bù）給藥還是全身給藥。因此，了解（jiě）這些（xiē）種屬間的差異，以及它們如何影響藥（yào）物在（zài）眼部的安全性或藥效數據是非（fēi）常重要的。

眼睛（jīng）是一個複雜的組織係統，整合成一個功能性的感覺器官。本文將討（tǎo）論常用（yòng）實驗動物中的眼部解剖特（tè）點（diǎn），並與人類相比較，來為毒理學和眼科學研究人員提供一些眼部解剖結構的基（jī）本（běn）解釋，其（qí）中包括部分可能進行的在不同種屬間的定（dìng）量比較。

01、簡介

眼睛是一個複雜的器官，由（yóu）許多特殊的組（zǔ）織組成，它們共同作用，使視力的功能成（chéng）為可能（néng）。事實上，這些組織（zhī）中的任何一個發生損傷，就可能會損（sǔn）害（hài）視力。由於視覺可（kě）以（yǐ）說是最重要的感覺，在實驗動物中進行眼部毒理學和（hé）組（zǔ）織分布研究對於（yú）確保藥物的安（ān）全性至（zhì）關重要。同樣，可通過使用實（shí）驗（yàn）動物確（què）定眼部治療藥物的藥效學。因此，了解非臨床研究中（即在（zài）實驗動（dòng）物中進行的藥理學、藥代動力學和毒理學研究）常用的實驗動物種（zhǒng）屬的眼（yǎn）部解（jiě）剖結構非常（cháng）重要。

因為解剖結構可影響眼睛對藥物或外來物質的反應，無論（lùn）是通過全身給藥還是眼睛局部給藥。雖然眼睛的許多基本要素在物種間是保守的、相似的，但（dàn）存在明顯的解剖多樣性，並有可能影響研究結果。然而，在毒理學家或研究人員（yuán）選擇用於（yú）眼部毒理學試驗的合適種屬或（huò）評價動物（wù）數據與人類臨床狀況的相關性時，目前（qián）缺乏可用於幫助這（zhè）些決策的全麵信息。因（yīn）此，本文（wén）目的是匯集與人類相關的小鼠、大鼠、兔、犬、貓、小型豬和非（fēi）人靈長類動物 (NHP) 眼（yǎn）睛的不同解剖特征（zhēng），以幫助毒理學家設計試驗和（hé）解釋研究結果。某些（xiē）組織相關的定量解剖學比較也包含在本（běn）文中。然而，當（dāng）進行解剖學比較的定量時，通（tōng）常可在文獻中找到相同種（zhǒng）屬相同組織的一係列測量值，主要是由於（yú）實（shí）驗（yàn）室間的方法學差異。隨著定（dìng）量評估技術的進步，方法將變得更加精確（盡管並不總是更準確。），這些定量（liàng）的數值範圍可能會改變，改（gǎi）變傳統的認（rèn）知。

作為簡介，圖 1.1展示了眼睛的大體視圖，說（shuō）明了所有將被討論（lùn）的物種（zhǒng）所具有的共同眼部結構。

圖1.1  眼部大體解（jiě）剖：人和非人靈（líng）長類動物的眼睛相似，NHP 眼睛約為人眼睛大小的一半。其（qí）它種（zhǒng）屬在晶狀體大小、玻（bō）璃體大小、房水以及角膜厚度等方麵更大的差（chà）異。

02、眼瞼

在眼科研（yán）究中，眼瞼通常（cháng）被忽略，被認為是所關注區域（眼（yǎn）睛本身）的“遮擋”。然而，眼瞼以眨眼（yǎn）的形（xíng）式在眼部功（gōng）能中實際（jì）發揮著（zhe）關鍵作用。眨眼反射的機（jī）製尚不完全清楚，它可能是來自中樞神經（jīng）係統的“眨（zhǎ）眼中樞”，接受來自眼表的感覺輸入，以及來自視覺和精神的反射。在人類中，眨眼可以自動發生（shēng）（但不是以真（zhēn）正固定的間隔），或作為（wéi）對視（shì）覺、聲音的刺（cì）激而隨（suí）意反射。大多數哺（bǔ）乳動物也能做（zuò）到（dào）這（zhè）一點。眨眼可清潔眼球表麵，並將淚液塗布於眼球表（biǎo）麵。

在人類中，眨眼的持續時間約（yuē）為 250-400 ms，即人類正常清醒時間內每（měi）天有額外 5-7 min的“黑暗”。盡管尚未在實驗動物中對眨眼速度進行充分的研究，但在犬和非人靈長類動物中觀察到眨眼速度約（yuē）在 100-300 ms 的範圍內，這與人類相似。除（chú）塗布淚膜外，眼瞼（jiǎn）還可從眼表（biǎo）引流排走多餘的淚液或滴眼液。所有（yǒu）的哺（bǔ）乳動物都有兩個功能眼瞼，然而，它們並不都發揮一樣的作用。毒理學家關注的是淚液排出係統（tǒng），因為其將影響滴眼液在眼表麵的維持（chí）時間，並推斷其可能（néng）發生的（de）全身暴露量。正常淚膜通過淚點從眼內排出。淚點與鼻淚管相連，鼻淚管匯入鼻竇，到達（dá）鼻粘膜。淚點（diǎn）在不同種屬眼瞼上的位置有一定（dìng）的差異，但（dàn）一般位於眼內眥，靠近眼瞼邊緣。大多數實驗動物和（hé）人類（lèi）的（de）上下（xià）眼瞼各有一個淚點。而小型豬僅上眼瞼有淚（lèi）點，兔僅下眼瞼有淚點。

人類約75-80% 的（de）淚液量通過每次眨眼排出。據估計，高達 80% 的滴眼液可被吸收而分布全身（shēn），其中部（bù）分通過結膜的血管吸收，而大部（bù）分液體則通過鼻淚管係統直接到達高吸收性的鼻粘膜。眼瞼的大小和形狀（zhuàng）對藥物的全身吸收也有一定的影（yǐng）響。

眼瞼較鬆弛且結膜囊較大的動物（wù）（例如兔）在眨眼時可吸收比（bǐ）非（fēi）人靈長類動物更多的“液滴”，因為非人靈長類動物（wù）的眼瞼更貼緊於眼球，其通過眨眼流出到周圍（wéi）皮膚和被毛上的液體量可（kě）能更高（參見圖 1.2）。在犬和兔（tù）中所觀察到的滴眼給藥後的全身吸收是相似的。全身吸收需關注的問題是滴眼液可能發生（shēng）不必要的全身副作（zuò）用。在成人中，基於體重（chóng）的非預期全身劑（jì）量通（tōng）常相對較低（dī）。因（yīn）此，除易感人群外，一般人（rén）群中的副作用風險也較低。然（rán）而，當劑量/體重比變大（dà）時，比如兒童（tóng），其副作用可能更嚴重。如果將這種影響擴大到2kg的兔子或非人靈長類動物上（shàng），其全（quán）身毒性可能進一步增加。

圖1.2  眼瞼結構和眼（yǎn）球暴露：a 食（shí）蟹猴（hóu） b 犬 c 新西蘭大白兔（tù） d 哥廷根小型豬 e Brown Norway大鼠 f 白化小鼠

由於眨眼可影響局部給（gěi）藥的（de）供試品在眼內的停留時間以及淚膜，因（yīn）此眨眼頻率可提供不同種屬給（gěi）藥後（hòu）局部或全身反應（yīng）的一些解釋角度。與較慢的眨眼速率相比，更快的眨眼速率可縮短藥物在眼（yǎn）部的停留時間，並改變局部給藥供試品的全身吸收特（tè）征。不同種屬的眨眼（yǎn）頻率見表 1.1。

表1.1 不同種屬的平均眨眼頻率

瞬膜（第三（sān）眼瞼）是一層半透明至不透明的結構，可為角膜表麵提供（gòng）額外（wài）的潤滑和清潔。在大多數（shù）實驗動物中不容易看到，盡管在某些種屬（如貓）中，它（tā）有一（yī）些與（yǔ）小肌肉組織相關的交（jiāo）感神經支配，但其運動多為被動發生，其伴隨著眼球的輕（qīng）微回縮和/或眨眼的動作。它也被（bèi）認為是動物（wù）在自然環（huán）境（jìng）中的一種保護結（jié）構。當進行眼刺激評分等眼部（bù）檢查時，或比較不同種屬之間的淚（lèi）膜或（huò）角膜的變化時，需考慮實（shí）驗（yàn）動物（wù）中是否存在該結構的影響。例如，瞬膜突出或炎症可能會影響結膜充血的判斷，或者其可能在形態上掩蓋了其它的眼部變化。而第三眼瞼是否存（cún）在，可能是一個動物種屬表現出眼部幹燥或（huò）糜（mí）爛症狀，而另一種屬給予相同供試品後未表現出該症狀的原因（表 1.2）。

例（lì）如，突出或發炎的眨眼膜可能被誤認為嚴重的結膜充血，或（huò）者可能在物理上掩蓋（gài）了其他眼部變化，第（dì）三眼瞼的缺失或存在可能是不（bú）同（tóng）的，為（wéi）什麽一個物種在接受相同的局部藥物後表現出眼部幹燥或糜爛症（zhèng）狀，而另一（yī）個物（wù）種則沒有（表1.2）。

表1.2 具有瞬膜的種屬（shǔ）

03、結膜

結膜（mó）是襯在（zài）眼瞼（jiǎn）下方並覆蓋鞏膜（mó）的一層透（tòu）明膜。主要分為三類：

（1）瞼結膜：覆蓋在眼瞼下方，較（jiào）厚，外觀呈淡紅色；

（2）球（qiú）結膜： 覆蓋在鞏膜表（biǎo）麵，較薄，透明，有血管，但在色素較重的（de）動物中（如非人靈長（zhǎng）類動物）可能含有一些色素；

（3）穹窿結膜（mó），形成瞼結膜 。

和球結膜的連接處。而結膜囊是這種排列所形成的（de）間隙。結膜有多種用途，它們可潤滑眼睛，幫助將眼球保持在適（shì）當（dāng）的位置，並允許眼球（qiú）在眼窩內平穩（wěn）的移動。

觀察眼睛（jīng）時，可觀察到的結膜範圍因物種而異（如圖 1.2所示（shì））。與（yǔ）非人靈長類相比，兔可觀察到較多的結膜。結膜可觀察範圍的差異，可能影響供試品給藥後的表麵刺激性（結膜炎）評價的難易程（chéng）度。

04、角（jiǎo）膜前的淚膜和眼部腺體

淚（lèi）膜由水樣層和（hé）脂質層所組成，主要由眼周的幾個腺體分泌構成。眨眼時，淚膜塗布於角膜上，其成（chéng）分與各種屬（shǔ）的眨眼頻率相（xiàng）關。含水量（liàng）更高的淚膜比含脂（zhī）質更高的淚膜蒸發更多，需要更頻繁的再塗布。參與淚液分泌的腺體包括淚腺（位於（yú）眼眶內）、哈德氏（shì）腺（位於瞬（shùn）膜上或附近，因此在靈長類動物中未發（fā）現）、副淚腺（xiàn）、瞼板腺（位於（yú）眼瞼邊緣）和杯（bēi）狀細胞（位於瞼（jiǎn）結膜和（hé）球結膜）。

一般情況下，淚（lèi）膜有三層。最內層是杯狀細胞分泌的粘蛋白層。中間層含水較（jiào）多，由淚腺所分泌，以及在某（mǒu）些種屬（shǔ）中（如犬和貓）由哈德氏腺所分泌（其哈德氏腺與淚腺更（gèng）相似）。最外層是由瞼板腺和哈德（dé）氏腺分泌的脂質（zhì）層。在齧齒類動物中，哈德氏腺還會分泌卟啉，當其分（fèn）泌（mì）過多時，可導致眼睛周圍出現（xiàn）紅色物質。目前尚不清楚齧齒（chǐ）類動物中哈德氏腺中存在卟啉的原因，但它對光線敏感，並可能與鬆果體有關。

05、角膜

角膜是位於眼睛前部的一個透明的多（duō）層結構，它的功能是（shì）讓光線進入眼睛，並負（fù）責（zé）大約 2/3 的光折射和（hé）聚焦（jiāo）。它與鞏膜相連的區域稱為角鞏膜緣。角膜無（wú）血管，但它是體內神經末梢最集中的地（dì）方。

角膜從外到內通常可（kě）分為：

上皮層：角膜上皮層（céng）有數層細胞層（céng）厚，與球結膜相（xiàng）連。它在（zài）表麵脫落後（hòu）可迅（xùn）速再生。上皮層是角膜內對藥物和細（xì）菌的主要屏障。其容易受損，因此，角（jiǎo）膜（mó）上皮的改變可能會影響藥物滲（shèn）入眼前節的情況。角（jiǎo）膜上皮表麵不（bú）均勻，而（ér）角膜前淚膜（mó）的粘蛋白層（céng）可填充間隙，以提（tí）供所需的（de）光學質量。

前彈力層：該層位於上皮層的下方，是保護基質的屏障。並非所有種屬均具有該結構，兔、犬、貓和齧齒類動物均（jun1）沒有。

基質層：這是角膜內（nèi）最厚的一層（céng），它由平行的膠原纖維組成（chéng），負責角膜的屈光力。

後彈（dàn）力（lì）層：該層構成了基質層的基礎（chǔ）。它是一層富有彈（dàn）性（xìng）的膠原性膜，是角膜內皮的基底膜（mó）。

內皮層：角膜內皮是單層細胞（bāo），維持基（jī）質層（céng）適當的相對含水量。此外，它將營養物質從房水轉運到基質細（xì）胞，並清除廢物。它實際上是不可再生的，一旦該（gāi）層受損，一些細胞會（huì）擴大以填補死細（xì）胞留下的空隙。健康的內皮層對角（jiǎo）膜功能至關重要，而（ér）不健康的內皮層最（zuì）終將導致角膜水腫（由（yóu）於含水量（liàng）增加而增（zēng）厚（hòu）），從而影響視力。

角膜上無血管，它的營養來源（yuán）包括淚膜、房水和位於距角（jiǎo）鞏膜緣約 1-3 mm 處的血管網。角膜厚度隨角膜內區域（yù）、時間、年齡、外部影響(如角膜接觸鏡)、損傷、疾病和種屬不同而（ér）變（biàn）化。由（yóu）於（yú）這（zhè）種變異性，平均中央角膜厚度是通常進行測量和比較的參數。實驗動物的部分測量結果見表 1.3。

表1.3平均中央角膜（mó）厚度（mm）

06、鞏膜

鞏膜是（shì）眼睛周圍保（bǎo）護性的白色纖維鞘。它與（yǔ）角膜相連，由與基質相同類型的膠原纖維組成。然而，與基質層以平行方式的排列相反，鞏膜的纖維呈交叉排列，這導致白色的外觀。其它鞏膜成分包括蛋（dàn）白聚糖和粘多糖。

鞏膜厚度在（zài）眼表（biǎo）不同（tóng）部位和不同種屬之間都有差異。然而，由（yóu）於用於測定厚（hòu）度的方法不一致，難以對定（dìng）量數據進行直接比較。測量方法包括：用卡尺測量（liàng）切除的新鮮組織的厚度，用卡尺或顯微鏡測量固（gù）定後組織（zhī），以（yǐ）及使用各種（zhǒng）活體成像技術。在（zài）許多（duō）種屬中，包括 NHP、犬和貓，鞏膜在角鞏（gǒng）膜緣（yuán）處最厚，在赤（chì）道（dào）部和視神經附近之（zhī）間的（de）某處最薄。在人類，其在視神經附近最厚，赤道部最薄，而在角鞏膜緣附近也較厚。然（rán）而，在（zài）豬（zhū）中，鞏膜最厚的（de）區域距離角鞏膜緣約 5-6 mm，在其（qí）它（tā）方麵與人類相似。在（zài）兔中，大部分鞏膜表麵的測量（liàng）厚度約為（wéi）人（rén）類的一半，僅在角鞏膜緣處增厚。齧齒類動物的鞏膜往（wǎng）往比眼睛較大的種屬更薄。

關於不同物種與人類相比的相對鞏膜厚度及其與外用藥物深入眼睛的關係，已有很多論述。然（rán）而，盡管鞏膜在這方麵確實起作用，但親水分子相當容易通過鞏（gǒng）膜，另一個重要的眼部屏障是Bruch 膜（mó）和（hé）血管脈絡膜層，其（qí）較容易在循（xún）環中帶走藥物。

後記

眼睛由（yóu）許多單獨的（de）組織所構成，它們（men）共同作用，保障了正常的視力功能。在上篇，咱們隻（zhī）討論了部分組織的解剖（pōu）特點。而其它組織的詳細討論，下篇見（jiàn）。

參考文獻

[1] Weir A B, Collins M.[Molecular and Integrative Toxicology] Assessing Ocular Toxicology in Laboratory Animals || Comparative Ocular Anatomy in Commonly Used Laboratory Animals[J].  2013, 10.1007/978-1-62703-164-6(Chapter 1):1-21.DOI:10.1007/978-1-62703-164-6_1.